Sa carrière sur 2 roues fut longue et fructueuse. Si déterminé, tellement dévoré par la passion de la course et dur à la douleur que relevant d’une fracture de ses deux jambes, il continua à courir dès le lendemain en se ligotant à sa machine avec l'aide de ses mécanos !!! Et il l’emporta …
Ce n’est qu’après la trentaine que Nuvolari embrassa sérieusement la course automobile au volant de Bugatti.
En 1923, lors d’une course près de Ravenne, il croise pour la première fois le chemin d'Enzo Ferrari alors pilote d'Alfa Romeo. Ce dernier fut alors très impressionné par le talent de ce petit homme qui tenait la dragée haute aux grosses cylindrées avec des voitures moins puissantes. Les victoires nationales s’enchaînent et Tazio se voit affublé par le public du surnom de « campionissimo ». En 1928, il remporte à Tripoli son premier grand prix automobile de rang international sur une Bugatti Type 35. C’est aussi à cette époque que commence à s’affirmer la rivalité sportive et loyale avec l’autre idole de l’Italie, Achille Varzi.
Il pilota ensuite pour Alfa Roméo et devint rapidement le pilote préféré d’Enzo Ferrari qui dirigeait alors l'équipe. Enzo Ferrari était subjugué par le style de conduite de Nuvolari, le pied toujours en dedans, le museau de la voiture à la corde, contrôlée tout au long du virage dans une impeccable dérive pour se retrouver naturellement en ligne dès la sortie. Un classique aujourd’hui mais à l’époque l’italien en était le grand maestro. Les saisons 1931 puis 1932 furent celles de tous les succès.
En 1933, Nuvolari participe aux 24 heures du Mans au volant d'une Alfa Romeo 8C. Il est associé à Raymond Sommer. Nuvolari dans un fanstastique mano à mano avec Luigi Chinetti s'empare de la victoire dans le dernier tour
1 seule et unique participation aux 24 heures du Mans, 1 victoire, difficile de faire mieux.
Nuvolari rejoindra ensuite Maserati pour triompher à nouveau, puis occasionnellement MG. Il revient chez Alfa Romeo en 1935 après un grave accident en 1934. Nuvolari se battit au volant d’une voiture obsolète mais vint par son talent à bout des monstres allemands de cette époque (Mercedes & Auto Union, conduites par Rosemeyer, Stuck, Carraciola…) y compris au Nurburgring devant un aéropage médusé de chefs Nazis et une foule de 250 000 personnes. Imaginez l’Alfa valait 265 cv, les allemandes environ 400 cv .... Retardé par un problème lors d'un ravitaillement Nuvolari a perdu plus d'une minute, il repart 6eme mais il va faire une remontée fanstastique jusqu'à la 2eme place. La puissance des Allemandes est phénoménale, mais les pneus souffrent. Von Brauchitsch, alors leader, finit par crever et doit laisser la place à Nuvolari, qui triomphe devant une foule médusée sur un circuit bariolé de croix gammées….
Blessé aux essais du grand prix de Tripoli en 1936, il s’échappa de l’hôpital, rejoignit le circuit en taxi, prit le départ et finit septième sur un mulet, avec une vertèbre abîmée et une épaule platrée !!!
En 1937, année noire. Sur le plan familial, il perd un fils. Sur le plan sportif, il ne pouvait rien face aux monstres allemands dont les chiffres étaient hallucinants : le 6 litres de l'Auto Union délivre 520 CV et la Mercedes W125 près de 650 CV ! Son Alfa Type 12C et ses 375 CV ne peuvent rien….
En 1938, à Pau, sa voiture prit feu en course et il fût grévement brulé. Il envisagea un moment d’arrêter la compétition.
Après que l’as allemand Rosemeyer se soit tué, il accepta l’offre de Porsche pour prendre le volant de l’Auto Union. Peu de pilotes pouvaient maîtriser le monstre… Nuvolari, malgré ses 46 ans, le pouvait mieux que quiconque. Et bien sûr il continua à gagner.
Après guerre, Tazio perd son second fils mais trouve encore la force de reprendre la compétition. En 1946, à l’âge de 54 ans, Nuvolari n’hésita pas à reprendre le volant pour Maserati et continua à aligner des victoires, les coups d’éclat et les exploits les plus invraisemblables. Lors des Milles Milles 1947, il termine 2ème au volant d'une très modeste Cisitalia de 60cv. Arrivé second c'est pourtant lui que la foule prit sur ses épaules et porta en triomphe. Le grand prix de Parme 1947 sera sa dernière grande victoire.
Nuvolari disait désirer mourir en course. Malheureusement, c'est sa maladie devenue incurable qui finit par l’emporter en 1953 à l’âge de 61 ans. Ses funérailles rassemblèrent 50.000 personnes.
Ferdinand Porsche l'appelait « Le plus grand coureur d'hier, d'aujourd'hui et de demain ».